漆璐，王瑜，王兴河(首都医科大学附属世纪坛医院药物I期临床试验研究室， 100038)
摘要：抗肿瘤药物临床试验因肿瘤患者自身的疾病特点、药物本身的特性、给药途径的特殊性等，常常存在较大风险。本文通过分析抗肿瘤药物临床试验中的自然风险和人为风险因素，从监管部门、研究者和伦理委员会的角度如何应对相应的风险进行探讨，从而加强抗肿瘤药物临床试验的风险管理，有效控制抗肿瘤药物临床试验的风险，更好地保障受试者和医护人员的安全。
抗肿瘤新药的临床疗效和安全性验证，主要是基于高质量、规范化的抗肿瘤药物临床试验，但因肿瘤患者自身的疾病特点、药物本身的特性、给药途径的特殊性等，常常存在较大风险。本文通过分析抗肿瘤药物临床试验中的自然风险和人为风险因素，从监管部门、研究者和伦理委员会的角度如何应对相应的风险进行探讨。
根据抗肿瘤药物的药理特性，属于化学药物还是生物制剂，是否属于新靶点或新作用机制，为细胞毒性类药物还细胞毒类的药物，受试人群可能存在差异。由于细胞毒类抗肿瘤药物具有较大毒性，为避免健康受试者在高风险的药物剂量下，初次进入人体的I期研究一般选择适应疾病特点的最大化人群的代表作为受试者。既要考虑疾病的特点，还要注意所选受试者代表人群的最大化。出于伦理的要求，新的抗肿瘤药物常常在对标准治疗无效或失败的患者中进行。只有在确证其作用机制和效果的抗肿瘤药物方可选择初发患者进行。在临床上已经具备有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应采用标准治疗方法作为一线治疗，只有在标准治疗失败或复发的时候，患者才可以考虑参加抗肿瘤药物的临床试验。为尽可能多的观察药物对瘤种的反应，在Ⅰ期临床试验中可选择不同瘤种患者，为Ⅱ期和Ⅲ期临床试验提供相应依据。不同受试者参加临床试验的目的有所不同，患者参与主要是获得最新的药物和治疗方法，参加Ⅱ期和Ⅲ期临床试验常常是受益超过风险。
试验方案应在符合科学性和保障受试者权益的基础上，由研究者和申办方共同参与、多次讨论和反复斟酌，参关技术指导原则制定。由于抗肿瘤药物及其针对的受试者人群的特殊性，在方案设计的过程中，应当尤为重视科学性、安全性和可操作性。新药研发过程中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为3期，这3期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠。近期的一些靶向性治疗的临床试验确实提高了缓解率，与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。目前抗肿瘤药物临床试验在Ⅱ期和Ⅲ期常常采用前瞻性、随机、双盲、国际多中心方案设计，参与试验的肿瘤患者往往希望自己分到试验组，而不是服用安慰剂的对照组，很大程度上已将临床试验看做一种重要的治疗手段，并参与其中。在已有常规标准有效治疗方法时，应首先选择临床上标准治疗方案为对照。
参加抗肿瘤药物临床试验的患者常常合并有多种基础病和并发症，服用多种合并用药，由于病情的原因还可能伴随有免疫力低下、营养不良、多种脏器功能不全等，由于疾病状态可能导致情绪不稳，特别是诊断为晚期肿瘤的患者，经标准疗法无效的患者，或者是经治疗后肿瘤复发的患者，既往治疗中药物引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药，可能导致所预期的药物疗效明显降低。由于受试人群的状态不一，需设定相应的入排标准，选择预测期足够长的患者，以期获取有意义的安全性数据。
抗肿瘤药物的自然风险主要与药物本身的特性有关。抗肿瘤药物除了靶向药物和内分泌治疗药物以外，大多数化疗药物选择性不强，治疗剂量下在或杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞和组织器官也有不同程度的损害，患者常表现出或轻或重的药物不良反应，在起着治疗作用的同时也可能会产生药物不良反应。药物不良反应包括骨髓、胃肠道反应、反应(脱发、发热、皮疹等)、对各器官影响(心脏毒性、肝毒性、肺毒性、神经毒性、泌尿道毒性等)、局部静脉炎、致畸、致突变、致癌等。临床试验时应着重考虑权衡疗效与药物不良反应的关系，把握好对抗肿瘤药物不良反应的接受度。另外，由于肿瘤本身的不均一性和肿瘤患者的个体差异性，疗效和药物不良反应在不同人群里可能会差异比较大。
研究者依从性 由于临床工作的紧张性，很多研究者都是在临床工作同时参与临床试验的工作，因此对于方案中的程序或步骤不够熟悉，使得在试验执行过程中方案偏离和方案的风险增加。例如在试验过程中使用了禁用的合并用药、受试者在试验过程中发生了符合退出试验标准的情况但仍继续进行试验、未按照方案要求进行随访或安全性指标的检查、未及时记录试验过程中的药物不良事件等。
受试者依从性 有的患者出于经济情况同意参加试验，有的患者出于对救治的渴望参与临床试验，不同受试者参加临床试验的目的有所不同，患者参与的目的主要是获得最新的药物和治疗方法，受试者参加Ⅱ、Ⅲ期临床试验常常是受益大于风险的。参加抗肿瘤新药临床试验的受试者也有其特殊性。许多肿瘤患者在现有治疗条件下无法得到有效治疗，因此临床试验成为其治疗手段之一，受试者往往希望分到“试验组”，一定程度上也增加了管理难度。受试者的配合程度同样决定了临床试验的成功与否。有些临床试验中受试者对试验药物的期待过高，如在一段时间内没有达到患者心理预期治疗效果，可能也会造成受试者依从性差，不按照方案进行服药或者不再继续进行随访。
知情同意过程 在临床试验中，签署知情同意书是一切程序进行的前提。知情同意书的内容既不能扩大临床研究的风险性，又必须让受试者了解到潜在的风险。有些晚期肿瘤的患者自己并不十分清楚病情，在知情同意的过程中要注意谈话技巧，与家属沟通好细节问题;有些家属迫于经济的压力希望患者参与临床试验，但患者本人不同意参加，这种情况必须尊重患者本人意愿，让受试者本人充分了解知情同意书的内容并自愿决定是否参加，不得以免费治疗等名目引诱患者参加。有些受试者可能因为自身文化水平等原因无法充分理解知情同意书并客观评估自益和安全风险，此时就需要研究者对受试者及其亲属各方面的素质有详尽的了解，不仅与患者，更要与患者亲属进行细致耐心的沟通，通过亲属的帮助使患者真正地“知情并同意”。如果受试者或其代理人无阅读能力，在整个签署过程中需有1名人在场，经详细解释知情同意书后，受试者或其代理人口头同意，并由人签名、注明日期及联系方式。人应该是与试验无关的人员。签署知情同意书时为一对一单独签署，受试者在知情同意书上签名和日期后，执行知情同意过程的研究医师也需在知情同意书上签署姓名、日期及联系方式。
监管部门主要以法律法规、药品注册、药品安全监管、药品审评、药品认证管理中心对我国开展的药物临床试验进行风险防控。随着我国临床试验审批程序的不断优化，目前已建立完善注册申请人与审评机构的沟通交流机制并开始实施。受理药物临床试验和需审批的医疗器械临床试验申请前，审评机构可与注册申请人进行会议沟通，提出意见。受理临床试验申请后60d，药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验。但在递交受理材料时须提供风险控制计划和管理计划，以实施有效的风险管理为目标，根据临床使用条件下的获益风险评估，使得各相关方均参与临床试验的风险管控。在进行药物临床试验机构资格认定、复核检查基础上认定实行备案管理。对于项目进行注册检查或是飞行检查，实行药物临床试验的动态监管，完善信息化监管技术平台。
研究者直接接触受试者，对受试者的安全负有直接责任。因此需健全组织管理体系及质量控制体系，同时完善制度体系建设，包括制度、技术规范、标准操作规程(SOP)，建立信息化监管技术平台，加强研究梯队的配备与培训。特别是完善急危重症救治SOP、预案，建立急诊、重症监护室的转运绿色通道，完善患者院内转运预案，定期进行全员急救能力培训以及项目启动后专项全员培训。急救设备和药品应常态化、规范化管理，根据不同试验准备特殊急救药品，加强多专科沟通机制。参与试验的研究者应参与科学合理的方案设计，有针对性的建立应急预案并进行培训，严格临床试验筛选标准，熟悉临床研究方案，在试验期间进行密切监护，还应不断提高研究医师早期发现早期救治处理的能力。
伦理委员会应不断提高临床试验审查能力，规范和指导药物临床试验伦理审查工作，负责对本机构所承担的所有药物临床试验项目进行审查监督，对本机构作为组长单位的药物临床试验项目和所有器械临床试验项目进行审批制。批准临床试验项目必须符合以下标准:①对预期的试验风险采取了相应的风险控制管理措施;②受试者的风险相对于预期收益来说是合理的;③受试者的选择是公平和的;④知情同意书告知信息充分，获取知情同意过程符合要求;⑤试验方案应有充分的数据和安全监查计划，以受试者的安全;⑥受试者的隐私和数据的保密性;⑦如涉及的研究，应具有相应的特殊措施。在伦理初审后还应对所有批准开展的临床试验进行审查，直至试验结束。修正案审查主要针对方案修改后的试验风险和受益进行评估，做出审查意见;至少每年1次年度审查，在审查研究进展情况后，再次评估试验的风险与受益;严重不良事件审查包括严重不良事件的程度和范围，对试验风险受益的影响，以及受试者的医疗措施。
影响抗肿瘤药物临床试验的风险因素很多，风险意识始终贯穿与整个临床试验全程，因此相关的各方都应该认真做好临床试验的每一个环节，严谨开展研究，科学决策，在科学利益的同时，加强抗肿瘤药物临床试验的风险管理，有效控制抗肿瘤药物临床试验的风险，更好地保障受试者和医护人员的安全，受试者的权益。泰国佛牌极度危险