她来我家过夜了爷爷、父亲、叔叔均有咖啡斑和皮下结节；姐姐、外甥均有咖啡斑，看到这样的“皮肤病”，你会诊断失误吗？
患者男，20岁，自2008年始发现躯干和四肢皮肤多发斑点，呈“咖啡色”，斑点逐渐增大、增多，最大位于左侧背部约4×6cm。
2014年逐渐出现行走时背部疼痛，行走距离缩短、需家属搀扶。无肢体疼痛、活动异常。脊柱胸腰段侧弯畸形，胸段弯向右侧，腰段弯向左侧，双肩不对称，右侧明显高于左侧。2014年全脊柱DR示脊柱侧弯，手术治疗后恢复正常活动。患者躯干可见皮肤多发咖啡斑和皮下结节形成2014年脊柱DR示：胸腰段侧弯畸形
详细追问病史，患者存在家族史，其爷爷、父亲、叔叔均有咖啡斑和皮下结节。姐姐、外甥均有咖啡斑。其外甥背部皮肤存在大小不等的咖啡牛奶斑
回顾一下1987年神经纤维瘤病—I型（Neurofibromatosis type 1，NF1）的临床诊断标准（以下7条符合任意2条或以上即可诊断为NF1）：
掌握NF1诊断标准可及早做出临床诊断。此外，由于NF1患者较普通人群更易伴发肿瘤，需要全面评估。
患者男，12岁，出生时即出现皮肤斑点，呈“咖啡色”，无疼痛、瘙痒。随年龄增长，咖啡斑逐渐增多、增大。目前上中学二年级，老师反映书写能力差，学习成绩一般。既往体健，无明确家族史。入院神经系统查体阴性。血清学检查均正常范围。患者躯干和四肢多发咖啡牛奶斑伴有腋窝雀斑（图片未提供）
MRI平扫片：胸3-7水平椎管呈梭形增宽，胸髓节段性向右上方偏移，脊髓后缘可见等T1信号，T2信号高低不均。增强扫描示脊髓后缘见不规则囊状、分隔样强化，脊髓内未见异常强化灶。该患者存在皮肤咖啡牛奶斑，椎管内神经纤维瘤不明确。外送基因检测示：在受检者NF1基因发现chr17:29527540 989CT（编码区第989号核苷酸由C变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致第330号氨基酸Ala变为Val（Ala330Val），为错义变异。下面我们来了解什么是神经纤维瘤病。
NF1是一种累及多器官的常染色体显性遗传性疾病，由17号染色体长臂上的基因突变所致。其发生率约 1/3000。
相对于正群，NF1患者肿瘤发生率更高，易伴发视神经和脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、恶性外周鞘瘤、嗜铬细胞瘤和胃肠道间质瘤等。对比普通人群，NF1患者的预期寿命减少8-21年，最常见的早期死亡原因是恶性肿瘤。
NF1基因位于常染色体17q11.2，跨度约280 kb，包含57个本构外显子和4个选用择性拼接外显子。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，对Ras信号通发挥负性调节作，从而起到癌基因的作用。
神经纤维瘤蛋白可在许多细胞类型中表达，包括神经元、胶质细胞、免疫细胞、内皮细胞以及肾上腺髓质细胞。约50％的NF1患者系遗传而来，其余是由NFl基因自发突变所致。NF1患者临床表现差异性很大，目前发现3种明确的基因型-表型关系。
临床表现较重，早期大量出现神经纤维瘤、畸形、发育异常、更严重的认知障碍及更高的肿瘤恶性化可能
NF1临床表现多样，包括皮肤色素异常、神经纤维瘤、骨骼发育不良、学习、认知和社会能力减退、低级别胶质瘤和恶性肿瘤。不同时期患者的临床表现
咖啡牛奶斑是最常见的非肿瘤性表现，由一群致密的黑色素细胞组成。出生后就可以出现，色素沉着均匀、边界光滑、大小不一。
这种皮肤改变随年龄增长而逐渐增多、扩大，阳光照晒可使其颜色加深。然而咖啡牛奶斑的大小及数量与疾病的严重程度无关，通常不会向恶性转变。
腋窝和腹股沟雀斑是NF1另外一个诊断标准，常在咖啡牛奶斑之后出现。也可见于其他皮肤褶皱处（如颈部或女性的乳房下）。
Lisch 结节是一种虹膜色素错构瘤，是NF1的特征性表现。通常在5~10岁出现。Lisch 结节不影响视力，眼科裂隙灯检查可发现该病变。
注意：咖啡牛奶斑还可见于其他疾病McCune-Albright 综合征（OMIM 174800）、Legius 综合征（OMIM 611431）、Noonan 综合征（OMIM 60321）以及其他神经-心脏-面部皮肤异常综合征、环染色体综合征等。皮肤咖啡牛奶斑和腋下雀斑 （图片引自参考文献3）Lisch结节 （图片引自参考文献2）
神经纤维瘤是一种起源于外周神经鞘纤维组织的良性施万细胞肿瘤。包括突出皮肤的真皮神经纤维瘤以及沿神经分布的皮经纤维瘤。
真皮神经纤维瘤突出皮面、质地软，颜色可为肉色、粉色或者紫色，可以有蒂或者无蒂。可出现在、腹部及背部。皮经纤维瘤出现在儿童晚期或者青春期早期，通常不会向恶性。皮经纤维瘤可多至成百上千个，通常无临床症状。可沿神经根分布，大小不等。
丛状神经纤维瘤通常沿某一外周神经分布，无荚膜包裹，因此可正常组织，影响周围组织及骨骼的发育。大部分为良性肿瘤，但是仍有一部分可进展为恶性周围鞘肿瘤, 率较高。良性周围神经鞘瘤（神经纤维瘤）：皮肤神经纤维瘤（离散性结节样）、丛状神经纤维瘤（累及周围神经多支）、腹腔内丛状神经纤维瘤 （图片引自参考文献3）。
最常见的骨骼异常改变是脊柱侧凸，发生率为10%~25%。其他骨骼异常包括胫骨发育不良、蝶骨发育不良、先天性假性关节、胸骨畸形、膝外翻、膝内翻等。营养不良性脊椎侧弯和胫骨发育不良 （图片引自参考文献3）
NF1患者易合并中枢和外周神经系统的良性或恶性肿瘤。常见的包括视神经和脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤。
15％-20％NF1 患者出现低级别神经胶质肿瘤，其80％位于视神经通、15％发生在脑干。视神经胶质肿瘤是一种缓慢生长的毛细胞性星形细胞瘤，临床上表现为突眼、视力下降。脑干胶质细胞瘤多为星型细胞瘤，且一般在10岁前出现，临床表现为如共济失调、锥体束征、颅神经等。出现恶性胶质母细胞瘤者预后差，治疗以手术切除、辅以放疗和化疗。MRI示双侧视觉传导通胶质瘤（a）基底节胶质瘤（b）和脑干胶质瘤（c）（图片引自参考文献3）
胃肠道间质瘤、乳腺癌、白血病和淋巴瘤、十二指肠类癌、横纹肌肉瘤、嗜铬细胞瘤是NF1 患者易伴发的非神经系统肿瘤。
①癫痫 在NF1中的发生率为4%~6%，常规抗癫痫治疗可以得到很好控制。②生长发育迟缓。③认知障碍 有4.8%~11.0% NF1患者出现认知障碍。④血管病变 以高血压最常见，还可出现肾动脉狭窄、脑动脉狭窄、先天性心脏病、肥厚性心肌病等报道。因此对于NF1患者大血管的影像学评估也很重要。
NF1当前治疗的目的是延缓疾病进展，最大程度改善患者生活质量。靶向治疗药物成为当前研究热点，希望未来通过靶向药物治疗使更多的NF1患者收益。
2. 杉, 于明香, 张晶, 赵琳等. 一例家族遗传性神经纤维瘤病患者的临床和遗传学研究. 中华内分泌代谢, 2018, 10:872-875.
7. 朱耀彬, 骆杰伟, 林新富, 徐杰等. 神经纤维瘤病一家系NFl基因突变分析及临床意义. 中华神经科, 2018, 8:618-622.本文首发：医学界神经病学频道